לפי רוב החוקרים, הדמות בציור היא ליזה גרארדיני, אשתו של סוחר משי מפירנצה, ומכאן השם ״מונה ליזה״ — ״הגברת ליזה״. לאונרדו התחיל לצייר אותה בסביבות 1503, ועבד עליה שנים רבות. הציור קטן מכפי שרבים מדמיינים: כ־77 על 53 סנטימטרים, על לוח עץ צפצפה. מאחורי הדמות נראה נוף מעורפל של הרים, דרכים ומים.
לאונרדו השתמש בטכניקה שנקראת ״ספומאטו״ — ״עשן״ באיטלקית: מעברים רכים מאוד בין אור לצל, בלי קווים חדים. בגלל זה זוויות הפה והעיניים נראות משתנות, והחיוך נראה לפעמים כן ולפעמים לא. ב־1911 נגנב הציור מהלובר, ונמצא רק ב־1913 — והגניבה הפכה אותו לכוכב עולמי. היום הוא מוגן בזכוכית מיוחדת.