במרכז התקרה מצוירות תשע תמונות מספר בראשית: הפרדת האור מהחושך, בריאת השמש והירח, בריאת האדם, גן העדן והגירוש ממנו, וסיפור נח והמבול. התמונה המפורסמת ביותר היא ״בריאת האדם״, שבה יד האל ויד האדם כמעט נוגעות זו בזו. סביב התמונות מצוירים נביאים — ובהם ישעיהו, ירמיהו, יחזקאל, יונה ודניאל — ודמויות רבות נוספות.
מיכלאנג׳לו צייר את כל זה בטכניקת ״פרסקו״: צבע על טיח רטוב, שמתייבש יחד עם הקיר. הוא עמד על פיגומים שבנה, כ־20 מטרים מעל הרצפה, ועבד כשראשו מוטה לאחור. בשנות ה־80 וה־90 של המאה ה־20 ניקו את התקרה מאבק ועשן של מאות שנים, והתגלו צבעים בהירים ועזים שאיש לא ציפה להם.